Вариабельность генов PNPLA3 и GCKR, их влияние на биохимические показатели у жителей Республики Саха (Якутия)

В статье представлено исследование по изучению частот вариантов генов PNPLA3 и GCKR в выборках якутов, эвенков и русских. Всего участвовало 728 чел, проживающих в Республике Саха (Якутия) (331 якутов, 147 эвенков и 250 русских). Однонуклеотидные полиморфизмы определяли методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. В результате исследования установлены достоверные различия между исследованными выборками. По полиморфизму rs738409 гена PNPLA3 якуты и эвенки аллель G составил 72-75% против 53% у русских. По полиморфизму rs2294918 протективный аллель A практически отсутствует у якутов (6,7%) и очень редок у эвенков (17%), популяция русских имеет значительно более высокую долю A (43%). По rs1260326 гена GCKR, рисковый аллель T оказался чаще у русских, чем у якутов и эвенков. По связанному SNP rs780094 русские имеют более высокий процент, рискового аллеля А, около 48% против 40% у якутов и 44% у эвенков. Анализ неравновесия по сцеплению (LD) между парой полиморфизмов rs738409 и rs2294918 в гене PNPLA3 показал крайне слабую связь этих SNP. Полиморфизмы rs780094 и rs1260326 GCKR продемонстрировали сильную сцепленность во всех трех исследованных выборках. У русских в выборке отмечена связь генотипа полиморфизма rs738409 PNPLA3 с концентрацией триглицеридов, а полиморфизмы гена GCKR показали значимое влияние на активность АЛТ. Полученные данные согласуются с гипотезой, что некоторые патологичные аллели закрепились у северных народов благодаря прежним адаптивным преимуществам, однако в современных условиях из благоприятных стали вредоносными.

1. Башарин Г.П. История земледелия в Якутии: XVII в.-1917 г. Том. 1. Якутск: Якутское книжное изд-во; 1989. 348 с.

2. Вовк Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проатерогенное заболевание: диагностика и лечение в общей практике. // РМЖ. Медицинское обозрение. 2017. № 2 (1). С. 68-79.

3. Тяптиргянова Т. М. Особенности клинического течения хронических диффузных заболеваний печени в условиях Крайнего Севера // Вестник Якутского государственного университета имени М.К. Аммосова. 2006. № 3 (4). С. 32-37.

4. Alyavi A.L., Sobirova G.N., Karimov M.M. Association of rs738409 Polymorphism in the PNPLA3 Gene with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. International Journal of BioMedicine 4(4) (Suppl 1) (2014) S8-S11.

5. Donati B, Motta BM, Pingitore P, et al. The rs2294918 E434K variant modulates patatin-like phospholipase domain-containing 3 expression and liver damage. Hepatology. 2016 Mar;63(3):787-98. doi: 10.1002/hep.28370.

6. Ensembl [Электронный ресурс]. / Ensembl genome browser: URL: https://www.ensembl.org/index.html.

7. Fernandes Silva L., Vangipurapu J., Kuulasmaa T., et al. An intronic variant in the GCKR gene is associated with multiple lipids. Sci Rep. 2019 Jul 15;9(1):10240. doi: 10.1038/s41598-019-46750-3.

8. Federico A, Rosato V, Masarone M, et al. The Role of Fructose in Non-Alcoholic Steatohepatitis: Old Relationship and New Insights. Nutrients. 2021 Apr 16;13(4):1314. doi: 10.3390/nu13041314.

9. Fructose overconsumption causes dyslipidemia and ectopic lipid deposition in healthy subjects with and without a family history of type 2 diabetes. / Lê KA, Ith M, Kreis R, [et al.] //Am J Clin Nutr. 2009;89(6):1760-5. doi: 10.3945/ajcn.2008.27336.

10. Gao H, Liu S, Zhao Z, et al. Association of GCKR Gene Polymorphisms with the Risk of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Coronary Artery Disease in a Chinese Northern Han Population. J Clin Transl Hepatol. 2019 Dec 28;7(4):297-303. doi: 10.14218/JCTH.2019.00030.

11. Haploview v. 4.2 [Электронный ресурс]: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/haploview.

12. Moon AM, Singal AG, Tapper EB. Contemporary Epidemiology of Chronic Liver Disease and Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Nov;18(12):2650-2666. doi: 10.1016/j.cgh.2019.07.060.

13. Salari N., Darvishi N., Mansouri K., et al. Association between PNPLA3 rs738409 polymorphism and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord 2021;125(21). https://doi.org/10.1186/s12902-021-00789-4.

14. Schwartz BE, Rajagopal V, Smith C, et al. Discovery and Targeting of the Signaling Controls of PNPLA3 to Effectively Reduce Transcription, Expression, and Function in Pre-Clinical NAFLD/ NASH Settings. Cells. 2020 Oct 7;9(10):2247. doi: 10.3390/cells9102247.

15. Sliz E, Sebert S, Würtz P, et al. NAFLD risk alleles in PNPLA3, TM6SF2, GCKR and LYPLAL1 show divergent metabolic effects. Hum Mol Genet. 2018 Jun 15;27(12):2214-2223. doi: 10.1093/hmg/ddy124.

16. Speliotes EK, Yerges-Armstrong LM, Wu J, et al. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits. PLoS Genet. 2011 Mar;7(3):e1001324. doi: 10.1371/journal.pgen.1001324.

17. Xu R, Tao A, Zhang S, et al. Association between patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) polymorphisms and nonalcoholic fatty liver disease: a HuGE review and meta-analysis. Sci Rep. 2015 Mar 20;5:9284. doi: 10.1038/srep09284.

18. Zain SM, Mohamed R, Mahadeva S, et al. A multi-ethnic study of a PNPLA3 gene variant and its association with disease severity in non-alcoholic fatty liver disease. Hum Genet. 2012;131(7):1145-52. doi: 10.1007/s00439-0121141-y.