Аутосомно-доминантная спастическая параплегия в четырех поколениях якутской семьи, вызываемая мутацией в динамине-2

В статье приводятся результаты клинического и генетического исследования якутской семьи с наследственной спастической параплегией (НСП). Изучены заболевшие и здоровые члены семьи. Болезнь клинически характеризуется как прогрессирующая спастическая параплегия нижних конечностей в сочетании с далеко зашедшим случаем периферической нейропатии. Применены методы экзомного секвенирования всего генома, молекулярное моделирование динамина-2 и экспериментальное воспроизведение ключевых элементов патогенеза НСП. Генетический анализ выявил мутацию c.2155C> T, p.R719W в высоко устойчивом GTP-эффекторном домене гена динамин-2. В экспериментах на клетках HeLa показано, что мутантный динамин-2 подавляет процесс эндоцитоза. Моделирование in-silico определило, что выявленная мутация расположена в сигнальном комплексе динамина-2 и потенциально нарушает сборку и функциональные свойства белка. Тестирование этой мутации в других якутских семьях с НСП показало отрицательный результат, что еще раз подтверждает генетическую гетерогенность этой патологии.

1. Николаева Т.Я. Динамика спектра наследственных болезней нервной системы в Республике Саха (Якутия) / Т.Я. Николаева, Т.Е. Попова, З.М. Кузьмина // Проблема вилюйского энцефаломиелита и дегенеративных заболеваний мозга в Якутии: тез. докл. IV междунар. науч.-практич. конф. Якутск, 2011. – С. 65-67.

2. A dynamin mutant defines a superconstricted prefission state / AC Sundborger, S Fang, JA Heymann, et.al. // Cell Rep. – 2014. – 8. – P. 734-742. doi: 10.1016/j.celrep.2014.06.054.

3. A pseudoatomic model of the dynamin polymer identifies a hydrolysis-dependent power-stroke. / JS Chappie, JA Mears, S Fang, et.al. // Cell. – 2011. – 147. – P. 209–222. doi: 10.1016/j.cell.2011.09.003.

4. Analysis of DNA sequence variants detected by high-throughput sequencing / DR Adams, M. Sincan, K. Fuentes Fajardo, et al. // Hum Mutat. – 2012. – 33. - P. 599-608. doi: 10.1002/humu.22035

5. Blackstone C. Cellular pathways of hereditary spastic paraplegia / C. Blackstone // Annu Rev Neurosci. – 2012. – 35. – P. 25-47. doi: 10.1146/annurev-neuro-062111-150400

6. Characterization of the muscle involvement in dynamin 2-related centronuclear myopathy / D Fischer, M Herasse, M Bitoun, et.al. // Brain. – 2006. – 129. – P. 1463-1469. DOI: 10.1093/brain/awl071

7. Crystal structure of nucleotide-free dynamin / K Faelber, Y Posor, S Gao , et.al. // Nature. – 2011. – 477. – P. 556-560. doi: 10.1038/nature10369.

8. Domain structure and intramolecular regulation of dynamin GTPase / A.B. Muhlberg, D.E. Warnock, S.L. Schmid // EMBO J. – 1997. – 16. – P. 6676-6683. DOI: 10.1093/emboj/16.22.6676

9. Dynamin 2 mutations associated with human diseases impair clathrin-mediated receptor endocytosis. / M. Bitoun, AC Durieux, B Prudhon, et.al. // Hum Mutat. - 2009. – 30. – P. 1419–1427. doi: 10.1002/humu.21086.

10. Fink J.K. Hereditary spastic paraplegia: clinical principles and genetic advances / J.K. Fink // Semin Neurol. – 2014. – 34. – P. 293-305. doi: 10.1055/s-0034-1386767

11. G domain dimerization controls dynamin’s assembly-stimulated GTPase activity. / JS Chappie, S Acharya, M Leonard, et.al. // Nature. – 2010. – 465. – P. 435–440. doi: 10.1038/nature09032

12. I-TASSER: a unified platform for automated protein structure and function prediction. / A Roy, A Kucukural, Y Zhang // Nature Protocols. – 2010. – 5. – P. 725-738. doi: 10.1038/nprot.2010.5.

13. Kenniston J.A., Lemmon M.A. Dynamin GTPase regulation is altered by PH domain mutations found in centronuclear myopathy patients / J.A. Kenniston, M.A. Lemmon // EMBO J. – 2010. – 29. – P.3054–3067. doi: 10.1038/emboj.2010.187.

14. Mild functional differences of dynamin 2 mutations associated to Centronuclaer myopathy and Charcot-Marie-Tooth peripheral neuropathy / OS Koutspoulos, C Koch, V Tosch, et.al. // PloS One. – 2011. – 6. - e277498. doi: 10.1371/journal.pone.0027498.

15. MRI in DNM2-related centronuclear myopathy: evidence for highly selective muscle involvement / J Schessl , L Medne , Y Hu, et.al. // Neuromuscul Disord. – 2007. – 17. –P.28-32. DOI: 10.1016/j.nmd.2006.09.013

16. Mutations in dynamin 2 cause dominant centronuclear myopathy / M. Bitoun, S. Maugenre, PY Jeannet, et. al. //Nat Genet. – 2005. – 37. - P. 1207–1209. DOI: 10.1038/ng1657

17. Neumann S. Dual role of BAR domaincontaining proteins in regulating vesicle release catalyzed by the GTPase, dynamin-2 / S. Neumann, S.L. Schmid // J Biol Chem. – 2013. – 288. – P. 25119-25128. doi: 10.1074/jbc.M113.490474

18. Overlapping molecular pathological themes link Charcot-Marie-Tooth neuropathies and hereditary spastic paraplegias / V Timmerman, VE Clowes, E Reid // Exp Neurol. – 2013. – 246. – P.14-25. doi: 10.1016/j.expneurol.2012.01.010.

19. Overlapping role of dynamin isoforms in synaptic vesicle endocytosis./ A Raimondi, SM Ferguson, X Lou, et.al. // Neuron. – 2011. – 70. – P.1100-1114. doi: 10.1016/j.neuron.2011.04.031

20. Pharmacologic rescue of axon growth defects in a human iPSC model of hereditary spastic paraplegia SPG3A / PP Zhu, KR Denton, TM Pierson, et.al. // Hum Mol Genet. – 2014. – 23. – P. 5638-5648. doi: 10.1093/hmg/ddu280.

21. Phenotypic spectrum of dynamin 2 mutations in Charcot-Marie-Tooth neuropathy / KG Claeys, S Züchner, M Kennerson, et.al. // Brain. – 2009. – 132. – P. 1741-1752. doi: 10.1093/brain/awp115

22. Praefcke G.J. The dynamin superfamily: universal membrane abulation and fission molecules? / GJ Praefcke, HT McMahon // Nature Rev Mol Cell Biol. – 2004. – 5. – P. 133-147. DOI: 10.1038/nrm1313

23. Predicting the effects of coding nonsynonymous variants on protein function using the SIFT algorithm / P. Kumar, S. Henikoff , P.C. Ng // Nat Protoc. – 2009. – 4. – P.1073-1081. doi: 10.1038/nprot.2009.86.

24. Romero N.B. Centronuclear myopathies / N.B. Romero, M. Bitoun // Semin Pediatr Neurol. – 2011. – 18. – P.250-256. doi: 10.1016/j.spen.2011.10.006.

25. The I-TASSER Suite: Protein structure and function prediction / J Yang , R Yan , A Roy, et.al. // Nature Methods. – 2015. – 12. – P. 7-8. doi: 10.1038/nmeth.3213.

26. The phenotype of “pure” autosomal dominant spastic paraplegia / A Durr, A Brice, M Serdaru, et.al. // Neurology. – 1994. – 44. – P. 1274–1277. DOI: 10.1212/wnl.44.7.1274

27. Two novel mutations in dynamin-2 cause axonal Charcot-Marie-Tooth disease / GM Fabrizi, M Ferrarini, T Cavallaro, et.al. // Neurology. – 2007. – 69. – P. 291-295. DOI: 10.1212/01.wnl.0000265820.51075.61

28. UCSF Chimera—a visualization system for exploratory research and analysis / E.F. Pettersen, T.D. Goddard, C.C. Huang, et.al. // J Comput Chem. – 2004. – 25. – P. 1605–1612. DOI: 10.1002/jcc.20084

29. Zhang Y. I-TASSER server for protein 3D structure prediction / Y. Zhang // BMC Bioinformatics. – 2008. – 9. - 40. doi: 10.1186/1471-2105-9-40.