Поиск патогенных вариантов гена MT-TS1 мтДНК у пациентов с нарушениями слуха в Бурятии

Проведен поиск патогенных вариантов гена MT-TS1 мтДНК у пациентов с нарушениями слуха в Бурятии. В результате исследования в гене MT-TS1 из пяти исследованных патогенных вариантов, обуславливающих нарушение слуха, был обнаружен вариант m.7445A>C у одной пациентки. Данный вариант локализован в кодирующей области двух генов MT-CO1 (H-цепь) и MT-TS1 (L-цепь), но на разных цепях мтДНК. Однако патогенетическая роль замены m.7445A>C показана только для гена MT-TS1. В базах данных замена m.7445A>C ассоциирована с несиндромальной тугоухостью, в том числе вызванной антибиотиками аминогликозидного ряда. Сравнительный генотип-фенотипический анализ нашего случая и описанных ранее в литературе четырех случаев с m.7445A>C гена MT-TS1 показал, что потеря слуха во всех случаях не является врожденной, но при этом варьирует по степени тяжести с низкой пенетрантностью. Полученные результаты свидетельствуют о вероятном участии других модулирующих факторов в клиническом проявлении нарушений слуха, ассоциированных с данным вариантом. Таким образом, дальнейшее изучение редких вариантов гена MT-TS1 будет способствовать пониманию патогенетических механизмов митохондриальных форм потери слуха.

1. Анализ генов 12S rRNA и tRNASer(UCN) мтДНК у больных несиндромальной сенсоневральной тугоухостью/глухотой из различных регионов России / Л.У. Джемилева, О.Л. Посух, А.М. Тазетдинов [и др.] // Генетика. 2009. Т.45, №7. С. 982-991.

2. A deafness-associated mitochondrial DNA mutation altered the tRNASer(UCN) metabolism and mitochondrial function / L. Xue, Y. Chen, X. Tang [et al.] // Mitochondrion. – 2019. – 46. – P.370-379. doi: 10.1016/j.mito.2018.10.001.

3. A novel mitochondrial point mutation in a maternal pedigree with sensorineural deafness / F.M. Reid, G.A. Vernham, H.T. Jacobs // Hum Mutat. – 1994. – 3(3). – P. 243-7. doi: 10.1002/humu.1380030311.

4. DFNB1 Non-Syndromic Hearing Impairment: Diversity of Mutations and Associated Phenotypes / F.J. Del Castillo, I. del Castillo // Front. Mol. Neurosci. – 2017. – 10. – P.428.

5. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment of aminoglycosides / X. Estivill, N. Govea, E. Barceló [et al.] // Am J Hum Genet. – 1998. – 62(1). – P.27-35. doi: 10.1086/301676.

6. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population / M. L. Marazita, L. M. Ploughman, B. Rawlings [et al.] // Am.J.Med.Genet. – 1993. – 46. – P. 486–491.

7. Genetic etiology of non-syndromic hearing loss in Europe / I. Del Castillo, M. Morín, M. Domínguez-Ruiz, M.A. Moreno-Pelayo // Hum Genet. – 2022. – 141(3-4). – P.683-696. doi: 10.1007/s00439-021-02425-6.

8. Heterogenous point mutations in the mitochondrial tRNA Ser(UCN) precursor coexisting with the A1555G mutation in deaf students from Mongolia / A. Pandya, X.J. Xia, R. Erdenetungalag [et al.] // Am J Hum Genet. – 1999. – 65(6). - P.1803-6. doi: 10.1086/302658.

9. In vitro 3'-end endonucleolytic processing defect in a human mitochondrial tRNA(Ser(UCN)) precursor with the U7445C substitution, which causes non-syndromic deafness / L. Levinger, O. Jacobs, M. James // Nucleic Acids Res. – 2001. – 1;29(21). – P.4334-40. doi: 10.1093/nar/29.21.4334.

10. Mitochondrial mutation associated with nonsyndromic deafness / N. Fischel-Ghodsian, T.R. Prezant, P. Fournier [et al.] // Am J Otolaryngol. – 1995. – 16(6). – P.403-8. doi: 10.1016/0196-0709(95)90078-0.

11. Mitochondrial tRNA 3' end metabolism and human disease / L. Levinger, M. Mörl, C. Florentz // Nucleic Acids Res. – 2004. – 11;32(18). – P.5430-41. doi: 10.1093/nar/gkh884.

12. Mitochondrial tRNA mutations in 887 Chinese subjects with hearing loss / J. Zheng, X. Bai, Y. Xiao [et al.] // Mitochondrion. – 2020. – 52. – P.163-172. doi: 10.1016/j.mito.2020.03.005.

13. Mitochondrial tRNA(Ser(UCN)) variants in 2651 Han Chinese subjects with hearing loss / X. Tang, J. Zheng, Z. Ying [et al.] // Mitochondrion. – 2015. – 23. – P.17-24. doi: 10.1016/j.mito.2015.05.001.

14. Mitochondrial tRNASer(UCN) gene is the hot spot for mutations associated with aminoglycoside-induced and non-syndromic hearing loss / L. Jin, A. Yang, Y. Zhu [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. – 2007. – 14;361(1). – P.133- 9. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.06.171.

15. mtDNA variation and analysis using MITOMAP and MITOMASTER / M.T. Lott, J.N. Leipzig, O. Derbeneva [et al.] // Current Protocols in Bioinformatics. – 2013. – 44(123). – P.1.23.1-26. PMID: 25489354 URL: http://www.mitomap.org

16. Mutation in TRMU related to transfer RNA modification modulates the phenotypic expression of the deafness-associated mitochondrial 12S ribosomal RNA mutations / M.X. Guan, Q. Yan, X. Li [et al.] // Am J Hum Genet. – 2006. – 79(2). – P.291-302. doi: 10.1086/506389.

17. Mutations at position 7445 in the precursor of mitochondrial tRNASer(UCN) gene in three maternal Chinese pedigrees with sensorineural hearing loss / J. Chen, H. Yuan, J. Lu [et al.] // Mitochondrion. – 2008. – 8(4). – P.285-92. doi: 10.1016/j.mito.2008.05.002.

18. Newborn Hearing Screening - A Silent Revolution / P.C. Morton, W.E. Nance // New England Journal of Medicine. - 2006. - №20(354). - P. 2151–2164. doi: 10.1056/NEJMra050700.

19. Prevalence of mitochondrial DNA mutations in childhood/congenital onset non-syndromal sensorineural hearing impairment / T.P. Hutchin, K.R. Thompson, M. Parker [et al.] // J Med Genet. – 2001. – 38(4). – P.229-31. doi: 10.1136/jmg.38.4.229.

20. Spectrum of Genes for Non-GJB2-Related Non-Syndromic Hearing Loss in the Russian Population Revealed by a Targeted Deafness Gene Panel / O. Shatokhina, N. Galeeva, A. Stepanova [et al.] // Int. J. Mol. Sci. – 2022. – 23. – P.15748. https://doi.org/10.3390/ijms232415748.

21. The deafness-associated mitochondrial DNA mutation at position 7445, which affects tRNASer(UCN) precursor processing, has longrange effects on NADH dehydrogenase subunit ND6 gene expression / M.X. Guan, J.A. Enriquez, N. Fischel-Ghodsian [et al.] // Mol Cell Biol. – 1998. – 18(10). – P.5868-79. doi: 10.1128/MCB.18.10.5868.

22. Usami S.I., Nishio S.Y. Nonsyndromic Hearing Loss and Deafness, Mitochondrial. 2004 Oct 22 [updated 2018 Jun 14] / M.P. Adam, D.B. Everman, G.M. Mirzaa [et al.] editors // GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; – 1993–2023. PMID: 20301595. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1422/