Атипичные случаи снижения слуха у пациентов с митохондриальным вариантом m.1555A>G гена MT-RNR1 в Бурятии

В ранее проведенном исследовании мы обнаружили высокую распространенность варианта m.1555A>G гена MT-RNR1, приводящего к митохондриальной форме потери слуха (MT-RNR1, OMIM 561000), среди пациентов с тугоухостью и глухотой, проживающих в регионе озера Байкал. В связи с этим в настоящей работе в обнаруженном сибирском очаге накопления данного митохондриального заболевания проведен генотип-фенотипический анализ слуховой функции у индивидов с вариантом m.1555A>G. Клинико-аудиологический анализ был проведен у 48 чел. с m.1555A>G, средний возраст которых составил 51,3±15,5 года. Полученные генотип-фенотипические характеристики согласуются с ранее проведенными исследованиями особенностей слуховой функции у индивидов с m.1555A>G, которые отмечают неполную пенетрантность проявления патологического фенотипа в пораженных семьях. В исследованной когорте особый интерес представляют три случая смешанного типа снижения слуха, включающего как сенсоневральный (патология внутреннего уха), так и кондуктивный компонент (патология среднего уха), который не характерен для митохондриальной формы потери слуха (MT-RNR1). Авторами не исключается вероятность того, что обнаруженные клинические признаки могут быть следствием ранее не описанного системного поражения органа слуха при митохондриальном варианте m.1555A>G гена MT-RNR1. Вместе с тем обнаруженные случаи могут быть связаны с перекрестным патологическим эффектом, обусловленным другой формой менее распространенного или редкого заболевания, что требует дальнейших молекулярно-генетических исследований.

1. A new locus for otosclerosis, OTSC8, maps to the pericentromeric region of chromosome 9 / I. Bel Hadj Ali, M. Thys, N. Beltaief [et al.] // Hum Genet. 2008. 123:267–272. https://doi.org/10.1007/s00439-008-0470-3

2. A new locus for otosclerosis, OTSC10, maps to chromosome 1q41-44 / I. Schrauwen, N.J. Weegerink, E. Fransen [et al.] // Clin Genet. 2011. 79:495–497. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2010.01576.x

3. A pathogenic deletion in Forkhead Box L1 (FOXL1) identifies the first otosclerosis (OTSC) gene / N. Abdelfatah, A.A. Mostafa, C.R. French [et al.] // Hum Genet. 2022. 141(3-4):965-979. doi: 10.1007/s00439-021-02381-1.

4. A second gene for otosclerosis, OTSC2, maps to chromosome 7q34-36 / K. Van Den Bogaert, P.J. Govaerts, I. Schatteman [et al.] // Am J Hum Genet. 2001. 68:495–500. https://doi.org/10.1086/318185

5. Babcock T.A., Liu X.Z. Otosclerosis: From Genetics to Molecular Biology // Otolaryngol Clin North Am. 2018. 51:305–318. https://doi.org/10.1016/j.otc.2017.11.002

6. Bravo O., Ballana E., Estivill X. Cochlear Alterations in Deaf and Unaffected Subjects Carrying the Deaf-ness-Associated A1555G Mutation in the Mitochondrial 12S rRNA Gene // Biochem Biophys Res Commun. 2006. 344, 511–516, doi:10.1016/j.bbrc.2006.03.143.

7. Candidate locus for a nuclear modifier gene for maternally inherited deafness / Y. Bykhovskaya, X. Estivill, K. Taylor [et al.] // American journal of human genetics. 2000. 66(6), 1905–1910. https://doi.org/10.1086/302914

8. Chromosomal mapping and phenotypic characterization of hereditary otosclerosis linked to the OTSC4 locus / Z. Brownstein, A. Goldfarb, H. Levi [et al.] // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006. 132:416–424. https://doi.org/10.1001/archotol.132.4.416

9. Deafness due to A1555G mitochondrial mutation without use of aminoglycoside / T. Matsunaga, H. Kumanomido, M. Shiroma [et al.] // Laryngoscope. 2004. 114. 1085-91. doi: 10.1097/00005537-200406000-00024.

10. Familial Progressive Sensorineural Deafness Is Mainly Due to the MtDNA A1555G Mutation and Is Enhanced by Treatment of Aminoglycosides / X. Estivill, N. Govea, E. Barceló [et al.] // Am J Hum Genet. 1998. 62. 27–35. doi:10.1086/301676.

11. Finsterer J. Variant m.1555A>G in MT-RNR1 causes hearing loss and multiorgan mitochondrial disorder // Medicine (Baltimore). 2020 99(6):e18488. doi: 10.1097/MD.0000000000018488.

12. Guan M.X., Fischel-Ghodsian N., Attardi G. Biochemical Evidence for Nuclear Gene Involvement in Phenotype of Non-Syndromic Deafness Associated with Mitochondrial 12S RRNA Mutation // Hum Mol Genet. 1996. 5. 963–971. doi:10.1093/hmg/5.7.963.

13. Hamasaki K., Rando R.R. Specific Binding of Aminoglycosides to a Human RRNA Construct Based on a DNA Polymorphism Which Causes Aminoglycoside-Induced Deafness // Biochemistry. 1997. 36. 12323–12328, doi:10.1021/bi970962r.

14. Heterozygous SSBP1 start loss mutation co-segregates with hearing loss and the m.1555A>G mtDNA variant in a large multigenerational family / P.J. Kullar, A. Gomez-Duran, P.A. Gammage [et al.] // Brain. 2018. 141(1):55-62. doi: 10.1093/brain/awx295.

15. High prevalence of m.1555A> G in patients with hearing loss in the Baikal Lake region of Russia as a result of founder effect / T.V. Borisova, A.M. Cherdonova, V.G. Pshennikova [et al.] // Sci Rep. 2024. 14(1):15342. doi: 10.1038/s41598-024-66254-z.

16. In Silico Model of mtDNA Mutations Effect on Secondary and 3D Structure of Mitochondrial rRNA and tRNA in Leber’s Hereditary Optic Neuropathy / B. Rovcanin, J. Jancic, J. Samardzic [et al.] // Exp Eye Res. 2020. 201. 108277, doi:10.1016/j.exer.2020.108277.

17. Linkage of otosclerosis to a third locus (OTSC3) on human chromosome 6p21.3-22.3 / W. Chen, C.A. Campbell, G.E. Green [et al.] //j Med Genet. 2002. 39:473–477. https://doi.org/10.1136/jmg.39.7.473

18. Li X., Guan M.X. A human mitochondrial GTP binding protein related to tRNA modification may modulate phenotypic expression of the deafness-associated mitochondrial 12S rRNA mutation // Mol Cell Biol. 2002. 22(21):7701-11. doi: 10.1128/MCB.22.21.7701-7711.2002.

19. Localization of a gene for otosclerosis to chromosome 15q25-q26 / M.S. Tomek, M.R. Brown, S.R. Mani [et al.] // Hum Mol Genet. 1998. 7:285–290. https://doi.org/10.1093/hmg/7.2.285

20. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism // Nature. 1961 Jul 8;191:144-8. doi: 10.1038/191144a0.

21. Mitochondrial Gene Mutation Is a Significant Predisposing Factor in Aminoglycoside Ototoxicity / N. Fischel-Ghodsian, T.R. Prezant, W.E. Chaltraw [et al.] // Am J Otolaryngol. 1997. 18. 173–178. doi:10.1016/s0196-0709(97)90078-8.

22. Mitochondrial Ribosomal RNA Gene Mutation in a Patient with Sporadic Aminoglycoside Ototoxicity // N. Fischel-Ghodsian, T.R. Prezant, X. Bu [et al.] // Am J Otolaryngol. 1993. 14. 399– 403, doi:10.1016/0196-0709(93)90113-l.

23. Mitochondrial Deafness Alleles Confer Misreading of the Genetic Code / S.N. Hobbie, C.M. Bruell, S. Akshay [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105. 3244–3249. doi:10.1073/pnas.0707265105.

24. Mitochondrial Ribosomal RNA Mutation Associated with Both Antibiotic-Induced and Non-Syndromic Deafness / T.R. Prezant, J.V. Agapian, M.C. Bohlman [et al.] // Nat Genet. 1993. 4. 289–294. doi:10.1038/ng0793-289.

25. Molecular Basis for Human Hypersensitivity to Aminoglycoside Antibiotics / T. Hutchin, I. Haworth, K. Higashi [et al.] //Nucleic Acids Res. 1993. 21, 4174–4179, doi:10.1093/nar/21.18.4174

26. Mutation of foxl1 Results in Reduced Cartilage Markers in a Zebrafish Model of Otosclerosis / A. Hawkey-Noble, J.A. Pater, R. Kollipara [et al.] // Genes (Basel). 2022. 13(7):1107. doi: 10.3390/genes13071107.

27. Mutation in TRMU related to transfer RNA modification modulates the phenotypic expression of the deafness-associated mitochondrial 12S ribosomal RNA mutations / M.X. Guan, Q. Yan, X. Li, Y. Bykhovskaya [et al.] // American journal of human genetics. 2006. 79(2), 291–302. https://doi.org/10.1086/506389

28. Otosclerosis: etiopathogenesis and histopathology / S. Cureoglu, P.A. Schachern, A. Ferlito [et al.] // Am J Otolaryngol. 2006. 27:334–340. https://doi.org/10.1016/j.amjoto.2005.11.001

29. Primer-BLAST: A Tool to Design Target-Specific Primers for Polymerase Chain Reaction /j. Ye, G. Coulouris G, I. Zaretskaya [et al.] // BMC Bioinformatics. 2012. 13, 134, doi:10.1186/1471-2105-13-134.

30. Ribosome. The Complete Structure of the 55S Mammalian Mitochondrial Ribosome / B.J. Greber, P. Bieri, M. Leibundgut [et al.] // Science. 2015. 348, 303–308, doi:10.1126/science.aaa3872.

31. Rich P.R, Maréchal A. The mitochondrial respiratory chain // Essays Biochem. 2010. 47:1-23. doi: 10.1042/bse0470001.

32. Sensorineural Hearing Loss in Patients With the m.1555A>G Mutation in the MTRNR1 Gene /j. Gallo-Terán, C. Salomón-Felechosa, R. González-Aguado [et al.] // Laryngoscope. 2024. doi: 10.1002/lary.31796.

33. Septo-optic dysplasia associated with a new mitochondrial cytochrome b mutation / M. Schuelke, H. Krude, B. Finckh [et al.] // Ann. Neurol. 2002. 51: 388-392.

34. The Genetic Landscape of Mitochondrial Diseases in Spain: A Nationwide Call / M. Bellusci, A.J. Paredes-Fuentes, E. Ruiz-Pesini [et al.] // Genes (Basel). 2021. 12. 1590. doi:10.3390/genes12101590.

35. Thys M., Van Camp G. Genetics of otosclerosis // Otol Neurotol. 2009. 30:1021–1032. https://doi.org/10.1097/MAO.0b013e3181a86509

36. Thys M., Van Den Bogaert K., Iliadou V. A seventh locus for otosclerosis, OTSC7, maps to chromosome 6q13-16.1 // Eur J Hum Genet. 2007. 15:362–368. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201761

37. Van Den Bogaert K., De Leenheer E.M., Chen W. A fifth locus for otosclerosis, OTSC5, maps to chromosome 3q22-24 //j Med Genet. 2004. 41:450–453. https://doi.org/10.1136/jmg.2004.018671