Гетероплазмия мутации m.3243A>G митохондриальной ДНК в якутской семье с MELAS синдромом: связь с фенотипическими проявлениями

Впервые генетически верифицирован диагноз MELAS-синдрома в якутской семье с помощью секвенирования митохондриального генома. Подтверждена замена аденина на гуанин в позиции 3243 (m.3243A>G) в в гене tRNALeu(UUR) (MT-TL1). Уровень мутантного аллеля (ге- тероплазмия) у пациентки составил 38,5%, тогда как у матери всего лишь 9,8%, что объясняется являением селекции быстро делящихся клеток крови с низким уровнем мутантных аллелей в течение жизни. Показано, что явление гетероплазмии мтДНК формирует значительную клиническую гетерогенность проявления болезни и демонстрирует сложность постановки диагноза субклинических форм MELAS.

1. MELAS-синдром как необычная причина гипопаратиреоза: клиническое наблюдение / Д.Ш. Умярова [и др.]. // Остеопороз и остеопатии. 2018. №3. С. 30-35.

2. MELAS syndrome as an unusual cause of hypoparathyroidism: a clinical observation /D.Sh. Umyarova [et al.]. // Osteoporosis and osteopathy. 2018. No.3. P. 30-35.

3. Неврологические нарушения при митохондриальной энцефаломиопатии – лактатацидозе с инсультоподобными эпизодами (синдроме MELAS) / Д.А. Харламов [и др.] // Рос вестн перинатол и педиат. 2012. №42. – С. 44-50.

4. Neurological disorders in mitochondrial encephalomyopathy – lactate acidosis with stroke-like episodes (MELAS syndrome) / D.A. Kharlamov [et al.] // Russian Bulletin of perinatology and pediatrics. 2012. No. 4-2. – P. 44-50.

5. Ульянова О.В., Куташов В.А. Синдром MELAS: особенности диагностики, течения заболевания и лечения (клинический случай) // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2021. №1. – C. 155-159.

6. Ulyanova O.V., Kutashov V.A. MELAS syndrome: features of diagnosis, course of the disease and treatment (clinical case) // Saratov Scientific Medical Journal. – 2021. No.1. – P. 155-159.

7. Analysis of mitochondrial 12S rRNA and tRNASer(UCN) genes in patients with nonsyndromic sensorineural hearing loss from various regions of Russia / L. U. Dzhemilova [et al.] // Russian Journal of Genetics. – 2009. – Vol. 45, No. 7. – P. 861-869. – DOI 10.1134/S1022795409070151.

8. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia / S.A. Fedorova, [et al.] // BMC evolutionary biology. 2013. 13:127. doi:10.1186/1471-2148-13-127

9. Bilateral deafness, diabetes, and different types of cardiomyopathy in family members with m.3243A > g mutation: a case report. / F. Seiler, [et al.] // Eur Heart J Case Rep. – 2023. 7(2):ytad073. doi: 10.1093/ehjcr/ytad073.

10. Decrease of 3243 A-->G mtDNA mutation from blood in MELAS syndrome: a longitudinal study / S. Rahman, [et al.] // Am J Hum Genet. – 2001. 68(1). – P.238-40. doi: 10.1086/316930.

11. Goto Y., Nonaka I., Horai S. A mutation in the tRNA(Leu)(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies // Nature. – 1990. -348(6302). P. 651-3. doi: 10.1038/348651a0.

12. Kazak mitochondrial genomes provide insights into the human population history of Central Eurasia / A. Askapuli, [et al.] // PLoS One. 2022. 17(11): e0277771. doi: 10.1371/journal. pone.0277771.

13. Kwak SH, Park KS. Role of mitochondrial DNA variation in the pathogenesis of diabetes mellitus. // Front Biosci (Landmark Ed). 2016 Jun 1;21(6):1151-67. doi: 10.2741/4447.

14. MELAS: Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations / C. Alves, [et al.] // American Journal of Neuroradiology. 2023. – 44(5). – P. 602-610. https://doi.org/10.3174/ajnr.A7837

15. Mitochondrial disease in adults: recent advances and future promise / Ng YS, [et al.]. // Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):573-584. doi: 10.1016/ S1474-4422(21)00098-3.

16. Mitochondrial genomes uncover the maternal history of the Pamir populations / Peng MS, [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2018. 26: 124–136. https://doi.org/10.1038/s41431-017-0028-8

17. Origin and Post-Glacial Dispersal of Mitochondrial DNA Haplogroups C and D in Northern Asia / M. Derenko, [et al.] // PLoS One. 2010. 5(12): e15214. doi: 10.1371/journal. pone.0015214

18. Phenotypic heterogeneity in a Chinese family with mitochondrial disease and A3243G mutation of mitochondrial DNA. / Thajeb P, [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). – 2000. 63(1):71-6.

19. Progressive increase in mtDNA 3243A>G heteroplasmy causes abrupt transcriptional reprogramming / Picard M, [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2014. 111(38):E4033-42. doi: 10.1073/pnas.1414028111.

20. Reid FM, Vernham GA, Jacobs HT. A novel mitochondrial point mutation in a maternal pedigree with sensorineural deafness // Hum Mutat. 1994;3(3):243-7. doi: 10.1002/ humu.1380030311.