Синдром глухоты и бесплодия: ультраредкий или недооцененный синдром?

В обзоре рассмотрены этиология, патогенез и клинические особенности синдрома DIS (Deafness-Infertility Syndrome), обусловленного биаллельными протяженными делециями смежных генов STRC и CATSPER2, кодирующих структурный белок стереоцилин, отвечающий за звуковосприятие во внутреннем ухе и катионный канал CatSper, имеющий решающее значение для мужской фертильности, соответственно. Проведенный анализ литературы демонстрирует, что на сегодняшний день в мире синдром DIS подтверждён только у 6 пациентов, при этом общепопуляционная распространенность данного синдрома не установлена. Однако в настоящей работе выявлено, что в нецелевых выборках пациентов, учитывающих только один из фенотипов данного синдрома (пациенты с нарушениями слуха или мужчины с бесплодием), частота распространённости DIS-хромосом, несущих биаллельные CNV в генах STRC-CATSPER2, составила 1,9% (232/12 388). Кроме того, недавние исследования выявили относительно высокую аллельную частоту DIS-хромосом среди популяционных когорт (0,55%). Полученные результаты свидетельствуют о том, что распространенность DIS-синдрома в мире может быть значительно выше. Для уточнения истинной распространённости синдрома глухоты и бесплодия необходимо проведение целенаправленных исследований по поиску протяженных делеций смежных генов STRC и CATSPER2 в выборках пациентов, сформированных с учетом обоих фенотипов – сенсоневральной тугоухости и снижения мужской фертильности.

1. Verpy E., Masmoudi S., Zwaenepoel I., et al. Mutations in a new gene encoding a protein of the hair bundle cause non-syndromic deafness at the DFNB16 locus. Nat Genet. 2001 Nov; 29(3): 345-9. doi: 10.1038/ng726.

2. Zhang Y., Malekpour M., Al-Madani N., et al. Sensorineural deafness and male infertility: a contiguous gene deletion syndrome. J Med Genet. 2007 Apr; 44(4): 233-40. doi: 10.1136/jmg.2006.045765. Epub 2006 Nov 10. Erratum in: J Med Genet. 2007 Aug; 44(8):544. Lohr, Naomi J [added]. PMID: 17098888; PMCID: PMC2598039.

3. Francey L.J., Conlin L.K., Kadesch H.E., et al. Genome-wide SNP genotyping identifies the Stereocilin (STRC) gene as a major contributor to pediatric bilateral sensorineural hearing impairment. Am J Med Genet A. 2012 Feb; 158A(2): 298-308. doi: 10.1002/ajmg.a.34391.

4. Abbasi W., French C.E., Rockowitz S. et al. Evaluation of copy number variants for genetic hearing loss: a review of current approaches and recent findings. Hum Genet. 2022 Apr; 141(3-4): 387-400. doi: 10.1007/s00439-021-02365-1.

5. Butz M., McDonald A., Lundquist P.A., et al. Development and Validation of a Next-Generation Sequencing Panel for Syndromic and Nonsyndromic Hearing Loss. J Appl Lab Med. 2020 May 1; 5(3): 467-479. doi: 10.1093/jalm/jfaa021.

6. Gabrielaite M., Torp M.H., Rasmussen M.S., et al. A Comparison of Tools for Copy-Number Variation Detection in Germline Whole Exome and Whole Genome Sequencing Data. Cancers (Basel). 2021 Dec 14; 13(24): 6283. doi: 10.3390/cancers13246283.

7. Rentas S., Abou Tayoun A. Utility of droplet digital PCR and NGS-based CNV clinical assays in hearing loss diagnostics: current status and future prospects. Expert Rev Mol Diagn. 2021 Feb; 21(2): 213-221. doi: 10.1080/14737159.2021.1887731.

8. Han S., Zhang D., Guo Y., et al. Prevalence and Characteristics of STRC Gene Mutations (DFNB16): A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Genet. 2021 Sep 21; 12: 707845. doi: 10.3389/fgene.2021.707845.

9. Jaiswal D., Singh V., Dwivedi U.S., Trivedi S., Singh K. Chromosome microarray analysis: a case report of infertile brothers with CATSPER gene deletion. Gene. 2014 Jun 1; 542(2): 263-5. doi: 10.1016/j.gene.2014.03.055. Epub 2014 Mar 29. PMID: 24690399.

10. Luo T., Chen H.Y., Zou Q.X., et al. A novel copy number variation in CATSPER2 causes idiopathic male infertility with normal semen parameters. Hum Reprod. 2019 Mar 1; 34(3): 414-423. doi: 10.1093/humrep/dey377. PMID: 30629171.

11. Barr-Gillespie P.G. Assembly of hair bundles, an amazing problem for cell biology. Mol Biol Cell. 2015 Aug 1; 26(15): 2727-32. doi: 10.1091/mbc.E14-04-0940. PMID: 26229154; PMCID: PMC4571333.

12. Tilney L.G., Tilney M.S., DeRosier D.J. Actin filaments, stereocilia, and hair cells: how cells count and measure. Annu Rev Cell Biol. 1992; 8: 257-74. doi: 10.1146/annurev.cb.08.110192.001353. PMID: 1476800.

13. Ren D., Xia J. Calcium signaling through CatSper channels in mammalian fertilization. Physiology (Bethesda). 2010 Jun; 25(3): 165-75. doi: 10.1152/physiol.00049.2009. PMID: 20551230.

14. Ren D., Navarro B., Perez G., et al. A sperm ion channel required for sperm motility and male fertility. Nature. 2001 Oct 11; 413(6856): 603-9. doi: 10.1038/35098027. PMID: 11595941; PMCID: PMC8462998.

15. Jin J., Jin N., Zheng H., et al. Catsper3 and Catsper4 are essential for sperm hyperactivated motility and male fertility in the mouse. Biol Reprod. 2007 Jul; 77(1): 37-44. doi: 10.1095/biolreprod.107.060186. Epub 2007 Mar 7. PMID: 17344468.

16. Qi H., Moran M.M., Navarro B., et al. All four CatSper ion channel proteins are required for male fertility and sperm cell hyperactivated motility. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Jan 23; 104(4): 1219-23. doi: 10.1073/pnas.0610286104. Epub 2007 Jan 16. PMID: 17227845; PMCID: PMC1770895.

17. Quill T.A., Sugden S.A., Rossi K.L., et al. Hyperactivated sperm motility driven by CatSper2 is required for fertilization. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Dec 9; 100(25): 14869-74. doi: 10.1073/pnas.2136654100. Epub 2003 Dec 1. PMID: 14657366; PMCID: PMC299835.

18. Yanagimachi R., Chang M.C. Sperm ascent through the oviduct of the hamster and rabbit in relation to the time of ovulation. Journal of Reproduction and Fertility. Volume 6, Issue 3, 1 December 1963: 413–420, https://doi.org/10.1530/jrf.0.0060413.

19. Ho H.C., Suarez S.S. Hyperactivation of mammalian spermatozoa: function and regulation. Reproduction. 2001 Oct; 122(4): 519-26. doi: 10.1530/rep.0.1220519. PMID: 11570958.

20. Avidan N., Tamary H., Dgany O., et al. CATSPER2, a human autosomal nonsyndromic male infertility gene. Eur J Hum Genet. 2003 Jul; 11(7): 497-502. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200991. PMID: 12825070.

21. Markova T.G., Alekseeva N.N., Mironovich O.L., et al. Clinical features of hearing loss caused by STRC gene deletions/mutations in Russian population. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020 Nov; 138:110247. doi: 10.1016/j.ijporl.2020.110247. Epub 2020 Jul 19. PMID: 32705992.

22. Knijnenburg J., Oberstein S.A., Frei K., et al. A homozygous deletion of a normal variation locus in a patient with hearing loss from non-consanguineous parents. J Med Genet. 2009 Jun; 46(6): 412-7. doi: 10.1136/jmg.2008.063685. Epub 2009 Feb 25. PMID: 19246478.

23. Vona B., Hofrichter M.A., Neuner C., et al. DFNB16 is a frequent cause of congenital hearing impairment: implementation of STRC mutation analysis in routine diagnostics. Clin Genet. 2015; 87(1): 49-55. doi: 10.1111/cge.12332.

24. Shearer AE, Kolbe DL, Azaiez H, Sloan CM, Frees KL, Weaver AE, Clark ET, Nishimura CJ, Black-Ziegelbein EA, Smith RJ. Copy number variants are a common cause of non-syndromic hearing loss. Genome Med. 2014 May 22; 6(5):37. doi: 10.1186/gm554. PMID: 24963352; PMCID: PMC4067994.

25. Sloan-Heggen C.M., Bierer A.O., Shearer A.E., et al. Comprehensive genetic testing in the clinical evaluation of 1119 patients with hearing loss. Hum Genet. 2016 Apr; 135(4): 441-450. doi: 10.1007/s00439-016-1648-8. Epub 2016 Mar 11. PMID: 26969326; PMCID: PMC4796320.

26. Amr S.S., Murphy E., Duffy E., et al. Allele-Specific Droplet Digital PCR Combined with a Next-Generation Sequencing-Based Algorithm for Diagnostic Copy Number Analysis in Genes with High Homology: Proof of Concept Using Stereocilin. Clin Chem. 2018 Apr; 64(4): 705-714. doi: 10.1373/clinchem.2017.280685. Epub 2018 Jan 16. PMID: 29339441.

27. Marková S.P., Brožková D.Š., Laššuthová P., et al. STRC Gene Mutations, Mainly Large Deletions, are a Very Important Cause of Early-Onset Hereditary Hearing Loss in the Czech Population. Genet Test Mol Biomarkers. 2018 Feb; 22(2): 127-134. doi: 10.1089/gtmb.2017.0155. PMID: 29425068.

28. Morgan A., Lenarduzzi S., Cappellani S., et al. Genomic Studies in a Large Cohort of Hearing Impaired Italian Patients Revealed Several New Alleles, a Rare Case of Uniparental Disomy (UPD) and the Importance to Search for Copy Number Variations. Front Genet. 2018 Dec 21; 9: 681. doi: 10.3389/fgene.2018.00681. PMID: 30622556; PMCID: PMC6309105.

29. Yokota Y., Moteki H., Nishio S.Y., et al. Frequency and clinical features of hearing loss caused by STRC deletions. Sci Rep. 2019 Mar 13; 9(1): 4408. doi: 10.1038/s41598-019-40586-7. PMID: 30867468; PMCID: PMC6416315.

30. Миронович О.Л. Генетическая гетерогенность несиндромальной и имитирующей ее синдромальной тугоухости: специальность 03.02.07 «Генетика»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2019:141

31. Back D., Shehata-Dieler W., Vona B., et al. Phenotypic Characterization of DFNB16-associated Hearing Loss. Otol Neurotol. 2019 Jan; 40(1): e48-e55. doi: 10.1097/MAO.0000000000002059. PMID: 30531641.

32. Kim B.J., Oh D.Y., Han J.H., et al. Significant Mendelian genetic contribution to pediatric mild-to-moderate hearing loss and its comprehensive diagnostic approach. Genet Med. 2020 Jun; 22(6):1119-1128. doi: 10.1038/s41436-020-0774-9. Epub 2020 Mar 17. PMID: 32203226.

33. Simi A., Perry J., Schindler E., et al. Audiologic Phenotype and Progression in Pediatric STRC-Related Autosomal Recessive Hearing Loss. Laryngoscope. 2021 Dec; 131(12): E2897-E2903. doi: 10.1002/lary.29680. Epub 2021 Jun 10. PMID: 34111299.

34. Nishio S.Y., Usami S.I. Frequency of the STRC-CATSPER2 deletion in STRC-associated hearing loss patients. Sci Rep. 2022 Jan 12; 12(1): 634. doi: 10.1038/s41598-021-04688-5. PMID: 35022556; PMCID: PMC8755823.

35. Peart L., Gonzalez J., Morel Swols D., et al. Dispersed DNA variants underlie hearing loss in South Florida's minority population. Hum Genomics. 2023 Nov 24; 17(1): 103. doi: 10.1186/s40246-023-00556-7. PMID: 37996878; PMCID: PMC10668374.

36. Domínguez-Ruiz M., Ruiz-Palmero L., Buonfiglio P.I., et al. Novel Pathogenic Variants in the Gene Encoding Stereocilin (STRC) Causing Non-Syndromic Moderate Hearing Loss in Spanish and Argentinean Subjects. Biomedicines. 2023 Oct 31; 11(11): 2943. doi: 10.3390/biomedicines11112943. PMID: 38001944; PMCID: PMC10668944.

37. Пшенникова В.Г., Чердонова А.М., Борисова Т.В., и др. Оптимизированный способ идентификации вариаций числа копий (CNV) в локусе STRC. Медицинская генетика. 2024; 23(7): 42-50. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2024.07.42-50

38. Niepokój K., Rygiel A.M., Wertheim-Tysarowska K., et al. NGS sequencing reveals the cause of hearing loss in a group of Polish patients with an isolated, non-DFNB1 hearing loss. J Appl Genet. 2025 Aug 13. doi: 10.1007/s13353-025-00991-3. Epub ahead of print. PMID: 40796707.

39. Guo L., Yu S., Zhao W., et al. Prevalence and spectrum of STRC variants in 1015 sensorineural hearing loss patients: insights from the Chinese population. Mol Genet Genomics. 2025 Aug 31; 300(1): 81. doi: 10.1007/s00438-025-02287-x. PMID: 40886188.

40. Chan K.H., Nightengale E.E., Ekhteraei S., et al.Natural History of Sensorineural Hearing Loss in Children With STRC Mutations. Laryngoscope. 2026 Feb 2. doi: 10.1002/lary.70404. Epub ahead of print. PMID: 41623227.

41. Cheon T.U., Joo S.Y., Kim S.H., et al.Auditory genotype-phenotype correlation of patients with variants in STRC. Sci Rep. 2025 Dec 29; 15(1): 44763. doi: 10.1038/s41598-025-28499-0. PMID: 41461707; PMCID: PMC12749329.

42. Hoppman N., Aypar U., Brodersen P., et al. Genetic testing for hearing loss in the United States should include deletion/duplication analysis for the deafness/infertility locus at 15q15.3. Mol Cytogenet. 2013 May 6; 6(1): 19. doi: 10.1186/1755-8166-6-19. PMID: 23648117; PMCID: PMC3671142.

43. Cuellar L.C.V., Jascha K.B.A., Abarca-Barriga H.H. Determination of carriers of deafness-infertility syndrome in Peru. Orphanet J Rare Dis. 2025 Nov 18; 20(1): 588. doi: 10.1186/s13023-025-04002-w. PMID: 41254778; PMCID: PMC12625433.

44. Houston B.J., Riera-Escamilla A., Wyrwoll M.J., et al. A systematic review of the validated monogenic causes of human male infertility: 2020 update and a discussion of emerging gene-disease relationships. Hum Reprod Update. 2021 Dec 21; 28(1): 15-29. doi: 10.1093/humupd/dmab030. PMID: 34498060; PMCID: PMC8730311.